Schámatické zobrazení aktivovaného NMDAR. Glutamát je ve vazebném místě pro glutamát a glycin ve vazebném místě pro gylcin. Aosterická pozice, která moduluje funkci receptoru když se naváže ligand, není obsazena. NMDARs vyžaduje vazbu dvou molekul glutamátu nebo aspartátu a dvou molekul glycinu.[1]
NMDAR je specifický typ ionotropníhoglutamátového receptoru.[4] Název NMDA receptoru pochází od zkratky názvu jeho agonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), který se selektivně váže na NMDA receptor a nikoli na jiné glutamátové receptory. Aktivace NMDA receptorů vede k otevření iontového kanálu, který je neselektivní pro kationty s kombinovaným reverzním potenciálem okolo 0 mV. Při otevírání a zavírání iontového kanálu je především řízen navázáním ligandu, aktuální průtok přes iontový kanál je napěťově řízený. Extracelulární ionty hořčíku (Mg2+) a zinku (Zn2+) se mohou vázat na konkrétní místa na receptoru, a tím blokovat průchod ostatních kationtů přes otevřený iontový kanál. Depolarizace buňky uvolňuje a vypuzuje ionty Mg2+ a Zn2+ z pórů, což umožňuje napěťově řízený tok iontů sodíku (Na+) a malého množství vápníku (Ca2+) do buňky a draslíku (K+) ven z buňky.[5][6][7][8]
Ca2+ tok přes NMDARs je považován za rozhodující v synaptické plasticitě, buněčného mechanismus pro učení a paměť. Otevírání a zavírání (gating) NMDA receptoru je komplexní. I přesto, že je to v první řadě ligandem řízený kanál, vykazuje i slabší napěťově závislou modulaci. Ligandové řízení vyžaduje spoluaktivaci dvou ligandů: glutamátu a dále buď D-serinu nebo glycinu.[9] Napěťově závislý proud kanálem je způsoben především vazbou iontů Mg2+ nebo Zn2+ na protein.
Aktivita NMDA receptoru je ovlivněna mnoha psychoaktivními drogami, jako je fencyklidin (PCP), alkohol (ethanol) a dextromethorfanu (DXM). Anestetické a analgetické účinky léků typu ketamin a oxid dusný jsou způsobeny částečně také díky vazbě na NMDA receptory. Roku 1989 byl memantin uznán jako nekompetitivní antagonista NMDA receptoru, vstupující do kanálu receptoru po jeho aktivaci, a tím blokující tok iontů.[10][11][12]
NMDA receptorové kanály hrají důležitou roli v synaptické plasticitě a synaptickém vytváření hlubší paměti, učení a formování neuronových sítí během vývoje v centrálním nervovém systému (CNS). Přehnaná aktivace receptoru způsobuje nadměrný příliv Ca2+ a může vést k excitotoxicitě, která je zahrnuta do některých neurodegenerativních poruch. Zablokování NMDA receptorů by proto mohlo být teoreticky užitečné v léčbě těchto onemocnění.[13][14][15]
Nicméně hypofunkce NMDA receptorů (kvůli nedostatku glutathionu nebo z jiných příčin) způsobuje snížení synaptické plasticity[16] a může mít i další negativní následky. Hlavním problémem využití antagonistů NMDA receptorů pro účely neuroprotekce je, že fyziologická aktivita NMDAR je nezbytná pro normální funkci neuronů. Úspěšné klinické použití těchto antagonistů by vyžadovalo blokaci pouze nadměrné aktivace bez zasahování do normální funkce.[17]
↑Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit. Neuron. 1997, s. 493–503. DOI10.1016/S0896-6273(00)81249-0. PMID9115742.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑FURUKAWA, Hiroyasu; SINGH, Satinder K; MANCUSSO1, Romina; GOUAUX, Eric. Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature. November 2005, s. 185–92. DOI10.1038/nature04089. PMID16281028.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Li F, Tsien JZ. Memory and the NMDA receptors. N. Engl. J. Med.. 2009, s. 302–3. DOI10.1056/NEJMcibr0902052. PMID19605837.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Moriyoshi K, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Mizuno N, Nakanishi S. Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor.. Nature. November 1991, s. 31–37. Dostupné online. DOI10.1038/354031a0. PMID1834949.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev.. March 1999, s. 7–61. Dostupné online. PMID10049997.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Liu; ZHANG, J. Recent development in NMDA receptors. Chinese medical journal. 2000, s. 948–56. PMID11775847.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Curr. Opin. Neurobiol.. June 2001, s. 327–35. Dostupné online. DOI10.1016/S0959-4388(00)00215-4. PMID11399431.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Paoletti P, Neyton J. NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Curr Opin Pharmacol. February 2007, s. 39–47. DOI10.1016/j.coph.2006.08.011. PMID17088105.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Kleckner NW, Dingledine R. Requirement for glycine in activation of NMDA-receptors expressed in Xenopus oocytes. Science. August 1988, s. 835–7. DOI10.1126/science.2841759. PMID2841759.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Johnson J.W., Kotermanski S.E. Mechanism of action of memantine. Current Opinion in Pharmacology. 2006, s. 61–67. DOI10.1016/j.coph.2005.09.007.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑DOMINGUEZ, Evangelyn; CHIN, Ting-Yu; CHEN, Chih-Ping; WU, Tzong-Yuan. Management of moderate to severe Alzheimer's disease: Focus on memantine. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. December 2011, s. 415–423. DOI10.1016/j.tjog.2011.10.004.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑CHEN, Huei-Sheng Vincent; LIPTON, Stuart A. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. Journal of Neurochemistry. June 2006, s. 1611–1626. DOI10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x. PMID16805772.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Kemp J. A., McKernan R. M. NMDA receptor pathways as drug targets. Nature Neuroscience. 2002, s. 1039–1042. DOI10.1038/nn936.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑Lipton S.A. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond. Nature Reviews Drug Discovery. 2006, s. 160–170. DOI10.1038/nrd1958. PMID16424917.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑KOCH, Horst; SZECSEY, Alexander; HAEN, Ekkehard. NMDA-antagonism (Memantine): An Alternative Pharmacological Therapeutic Principle in Alzheimers and Vascular Dementia. Current Pharmaceutical Design. 1 January 2004, s. 253–259. DOI10.2174/1381612043386392.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑STEULLET, P; NEIJT, H.C; CUÉNOD, M; DO, K.Q. Synaptic plasticity impairment and hypofunction of NMDA receptors induced by glutathione deficit: Relevance to schizophrenia. Neuroscience. 2006, s. 807–19. DOI10.1016/j.neuroscience.2005.10.014. PMID16330153.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.
↑LIPTON, Stuart A. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: Molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. NeuroRx. January 2004, s. 101–110. DOI10.1602/neurorx.1.1.101. PMID15717010.Je zde použita šablona {{Cite journal}} označená jako k „pouze dočasnému použití“.